Stirena banyak digunakan pada produksi
polimer, dimana menjadi bahan baku utama pada industry karet, plastic,
fiberglass, wadah makanan dan karpet. Kebanyakan produk-produk dari industry
ini mengandung monomer maupun polimer stirena (ATSDR 1992).
International
Agency for Research on Cancer (IARC)
mengklasifikasikan stirena sebagai bahan karsinogenik untuk manusia (IARC
1994a, 2002). Dimana styrene 7,8 oxide
merupakan zat metabolit utama dari stirena (NTP 2004).
Stirena merupakan aromatik hidrokarbon
yang memiliki struktur seperti dibawah ini,
Gambar 1. Struktur monomer stirena dan
polimer stirena
Dan pada table dibawah ini merupakan karakteristik kimia dari stirena
Tabel 1. Kimia identifikasi untuk
stirena
Stirena ini merupakan cairan tak
berwarna yang mudah terbakar.Sedangkan polistirena merupakan padatan tak
berwarna dengan titik leleh 240OC (NIOSH 2008).Uap stirena dari
stirena dapat meledak jika bercampur dengan udara karena dapat membentuk
peroksida.Stirena dapat mengalami polimerisasi dengan oksidator agen, halide
atau dengan dipanaskan (NSC 2004, SPA 2008). Polistirena ini jika dipanaskan
pada suhu diatas 300OC akan melepaskan zat-zat racun salah satunya
stirena itu sendiri. Berikut adalah tabel sifat fisik dari stirena.
Tabel 2. Sifat fisik stirena
PAPARAN
PADA MANUSIA
Stirena merupakan bahan baku industry
manufaktur polistirena, styrene-butadine
latex, styrene-butadiene rubber, unsaturated polyester resin dan kopolimer.
Paparan utama pada masyarakat umum berasal masuk melaluiinhalasi (indoor dan outdoor udara ambien, dan rokok) dan dari pencernaan makanan.Untuk
pekerja stirena paling banyak masuk melalui inhalasi dan kulit.
Stirena sudah terdeteksi ada di
atmosfer, air dan tanah. Di atmosfer stirena berasal dari proses produsi
industry, emisi kendaraan bermotor, proses pembakaran, rokok, dan lain-lain
(ATSDR 1992, IARC 1994a). Sedangkan pada daerah perairan stirena berasal dari
pembuangan limbah industri (ATSDR 1992).Dan ditanah stirena berasal dari TPA
(tempat pembuangan akhir) sampah-sampah yang mengandung striena (ATSDR 1992).
Stirena di atmosfer berbentuk uap dan
mudah sekali berinteraksi dengan hidroksi radikal dan ozon. Waktu paruh reaksi
ini sekitar 0,5 sampai 17 jam (Luderer et al. 2005). Sedangkan pada udara di
dalam ruangan (indoor air) stirena
dapat bereaksi dengan senyawa pollutan lainnya yang ada di sekitarnya.4-vinyl-cyclohexene dan 4-phenyl-cyclohexene yang merupakan
turunan dari stirena dari styrene-butadiene
rubber (pada karpet) mengalami penurunan ketika konsentrasi aldehida naik
(Uhde dan Salthammer, 2007).
Sedangkan di perairan stirena akan
mengalami penguapan dan biodegradasi. Waktu paruh dari penguapan stirena di
sungai dengan kedalaman 1 meter dan kecepatan arus 1 m/s serta kecepatan angina
3 m/s adalah rata-rata kasarnya 3 jam. Di air stirena tidak mengalami
hidrolisis tetapi biodegradasi.Dalam sebuah penelitian dimana limbah stirena
ditambahkan dengan konsentrasi 1 mg/l, 20% dan stirena terdegradasi sempurna
dalam waktu 3 hari dan terdegradasi >60% dalam waktu 30 hari.
Di dalam tanah stirena juga hanya
mengalami biodegradasi. Sekitar 87% sampai 95% stirena terdegradasi dalam sandy loam dan landfill soil selama 16 minggu dan degradasi 2,3% sampai 12% per
minggu pada subsurface aquifers
(Howard 1989). Stirena yang disimpan dalam drum lalu ditimbun ditanah ternyata
dapat masuk ke tanah dan mencapai air bawah tanah (Howard 1989 dan Luderer et
al 2005).
Selain dari industry tenyata stirena
juga ditemukan pada makanan.Stirena ditemukan pada cinnamon, tanaman agrikultur
dan makanan yang disimpan dalam wadah yang terbuat dari stirena (IARC 1994a,
Tang et al. 2000, ATSDR 1992).Namun yang paling berbahaya adalah stirena dari
wadah makanan yang dapat bermigrasi ke makanan. Migrasi ini dapat terjadi
karena sifat lipofilitas dari makanan ATSDR 1992) Stoffers et al (2004)
menemukan bahwa rata-rata kecepatan migrasi polistirena ke olive oil yang disimpan pada suhu 40OC selama 10 hari
adalah 0,013 mg/dm2.
Sumber paparan pada masyarakat umum
seperti yang sudah disebutkan sebelumnya berasal dari melalui inhalasi (indoor dan outdoor udara ambien, dan rokok) dan dari pencernaan
makanan.Kenaikan paparan dapat terjadi pada orang yang hidup di perkotaan atau
yang tinggal di dekat sumber paparan seperti di daerah padat lalu lintas,
fasilitas industry dan pembuangan limbah-limbah berbahaya.Sedangkan paparan
dari air minum dan yang melalui kulit tidak ada.Karena konsentrasi yang rendah
pada air minum (Cohen et al 2002).Tetapi paparan dari makanan dapat
terjadi.Seperti yang terjadi di amerika, bahwa rata-rata masyarakat amerika
terpapar stirena melalui makanan sebesar 9µg/hari (Lickly et al 1995).
Paparan juga dapat terjadi oleh asap
rokok. Rokok ini dapat memberikan paparan baik kepada perokok maupun kepada
orang yang tidak merokok.Perokok mendapatkan paparan 6 kali lebih tinggi
dibandingkan yang tidak merokok (Cohen et al). paparan dari rokok sebesar 400
sampai 960 µg/hari berdasarkan 20 batang rokok per hatinya dan inhalasi sebesar
20 sampai 48 µg stirena per batang (Fishbein, 1992).
Sedangkan pada pekerja paparan dapat
terjadi pada saat proses produksi dan penggunaan monomer stirena, polistirena, fiber glass, styrene-butadiene rubber
dan polimer berbasis stirena lainnya (ATSDR 1992, IARC 2002). Pekerja pada
industri plastik berpotensial untuk terpapar styrene 7,8 oxide. Nylander-French et al 1999, mendapatkan bahwa
237 pekerja yang bekerja 8 jam dengan konsentrasi diudara stirena 28,6 ppm
dengan rentang 0,75 sampai 142,7 ppm,didapatkan konsentrasi rata-rata styrene 7,8 oxide adalah 0,04 ppm dengan
rentang 0 sampai 0,21 ppm.Selain melalui pernapasan / inhalasi para pekerja di
pabrik plastic ini juga dapat terpapar melalui kulit.Karena di pabrik plastik
stirena ada dalam bentuk cairan maupun uapnya.Paparan melalui kulit di industri
sudah dipelajari oleh Eriksson dan Wilklund (2004).Sedangkan pada industristyrene-butadiene rubber, yaitu sebuah
kopolimer dari butadiene dengan stirena yang biasa digunakan pada pembuatan
karet sintetis.Mayoritas paparan berasal dari pernapasan. Anttinen-Klemetti et
al (2006) sudah mengidentifikasi paparan 1,3 butadiene dan stirena pada tiga
pabrik styrene-butadiene copolymers
di finlandia. Penelitian ini berhasil mengumpulkan 885 sampel udara yang dikumpulkan dari 28
pekerja selama lebih dari 4bulan. Untuk stirena didapatkan 36% memiliki
konsentrasi dibawah 0,007 ppm.Kemudian 62% diantara 0,007 sampai 20 ppm dan
satu sampel melebihi 20 ppm.sedangkan Lee et al (2006) meneliti adanya stirena
dan polutan lainnya pada 7 pusat fotokopi di Taiwan mulai pada tahun 2002 dan
2003.
METABOLISME
STIRENA
Stirena diabsorpsi ke dalam tubuh
melalui inhalasi, ingestion atau melalui kontak dengan kulit.Tapi jalur yang
paling dominan yaitu melalui inhalasi (ATSDR 1992, IARC 1994a, 2002).Kebanyakan
stirena terakumulasi dalam lemak, dengan waktu paruh antara 2 sampai 5 hari
(IARC 1994a, 2002).Namun pekari et al, 1993 melakukan penyelidikan tentang
paparan stirena pada para pekerja.Mandelic
acid dan phenylglyoxylic acid yang
diekskresikan bersama urin tidak mengalami kenaikan selama seminggu bekerja.Ini
menyimpulkan bahwa stirena tidak terakumulasi dalam tubuh.
Alur metabolisme stirena pada manusia
bisa dilihat pada gambar 2. Jalur utama metabolisme stirena pada manusia yaitu
yang pada hasil akhirnya menghasilkan mandelic
dan phenylglyoxylic acid melalui zat
perantara styrene 7,8 oxide, kemudian
styrene 7,8 oxide ini akan
dihidrolisis membentuk stirena glikol/ feniletilen glikol (Sumner and Fennell
1994, IARC 1994a). Styrene 7,8 oxide
ini memiliki karbon kiral sehingga di dalam tubuh kedua bentuk enansiomernya R-
dan S- ada. Carlos et al (2000) mendeteksi hasil dari metabolisme stirena
menjadi styrene 7,8 oxide pada 6
orang dalam preparasi liver microsomal dan 1 dari 6 preparasi paru-paru
microsomal yang dikumpulkan dari 12 individu selama proses operasi atau saat
autopsi. Ini menunjukkan mikrosom-mikrosom hati memiliki aktivitas metabolik
lebih tinggi dibandingkan mikrosom-mikrosom di paru-paru. Metabolit minor dari
stirena pada manusia sudah diidentifikasi yaitu mercapturic acid turunan dari styrene
7,8 oxide yang berkonjugasi dengan glutathione(Maestri
et al. 1997). 4-vinylphenol
(4-hidroksi stirena) (Pfàffli et al 1981), 1-feniletanol dan 2 feniletanol (Korn et al 1985), dan glucuronic acid dan sulfur konjugat dari hidroksilasi metabolit
stirena (Manini et al, 2002b). Pembentukan 4-vinylphenol
secara tidak langsung mengindikasikan bentuk intermediet dari 3,4-areneoxide; bentuk dari 2-vinylphenol mengindikasikan bentuk
intermediet dari styrene 2,3 oxide.
Sedangkan 4-vinylphenol sulfat dan glucuronates pada urin berhasil
diidentifikasi pada masyarakat umum dan pekerja. Jalur metabolik ini sebesar
0,5% sampai 1 % total ekskresi metabolit stirena (Manini et al 2003).
TOKSISITAS
a. Toksisitas
Akut
Toksisitas akut dari stirena itu rendah
dengan oral LD50 untuk 320 mg/kg dan
inhalasi LC50 untuk 4.940 ppm pada
mencit dan oral LD50 untuk 5000 mg/kg
dan inhalasi LC50 untuk 2770 ppm pada tikus. Secara umum efek dari paparan akut
yaitu menyebabkan irritasi pada kulit, mata dan alat pernapasan dan juga
mempengaruhi sistem saraf pusat. Pada konsentrasi 1300 ppm dapat menyebabkan
lemas dan beberapa efek dari sistem saraf pusat, kemudian pada konsentrasi 2500
ppm menyebabkan pingsan dan pada konsentrasi 5000-10000 ppm dapat menyebabkan
meninggal (Spencer et al. 1942 dan Wolf et al 1956). Lalu pada 300 ppm stirena
dapat merusak koklea sehingga pada tikus bisa menyebabkan tuli
(Sliwinka-Kowalska et al 2007).Pada mencit setelah di paparkan stirena selama 3
hari atau lebih, kecepatan sel untuk bereplikasi meningkat.Ini menyebabkan
pembengkakkan pada bronkiolus (Green et al. 2001a).stirena yang masuk melalui
inhalasi, target utamanya adalah clara sel. Clara sel merupakan agen utama yang
bertanggungjawab pada metabolisme stirena menjadi styrene 7,8 oxide di paru-paru (Harvilchuck dan Carlson 2006, Hynes
et al. 1999).
b. Toksisitas
kronik
Toksisitas kronik stirena dapat
menyebabkan genotoksik dan sitotoksik serta dapat menyebabkan penurunan immune
tubuh baik pada manusia maupun hewan. Ini akan dijelaskan pada bab
karsinogenitas.
Toksisitas kronik nonkanker yang
diakibatkan oleh stirena yaitu neurotoksik.Namun penelitian tentang hal ini
masih sangat sedikit.ada 2 postulat umum mekanisme neurotoksik stirena.Salah
satu postulat mekanisme untuk neurotoksik adalah ikatan stirena aksida ke
komponen jaringan syaraf. Postulat lainnya yaitu alteration pada cathecholamine
karena berikatannya PGA ke biogenic
amina dan menyebabkan perubahan fungsi psikologi dibawah control biogenic amina. Namun sebenarnya
mekanisme sesungguhnya belum diketahui dengan pasti (mutti, 1993, Checkoway,
1994).
KARSINOGENITAS
Penelitian stirena sebagai
karsinogenitas pada manusia sudah banyak dilakukan.Mekanisme kasinogenitas
stirena belum sepenuhnya dimengerti. Metabolit primer dari stirena yang dapat
menyebabkan kanker yaitu styrene 7,8
oxide. Penelitian kebanyakan fokus kepada tumor paru-paru pada tikus
sedikit yang focus ke kanker lymphophematopoietic pada manusia. Kemungkinan
kanker yang disebabkan oleh stirena meliputi genotoxicity (yang berhubungan
dengan semua tipe kanker), efek cytotoxic dari metabolit stirena dalam
paru-paru tikus dan immunosuppression (berhubungan dengan lyphophematopoietic kanker).
Gambar 3. Alur stirena menyebabkanDNA-adduct
a. Genotoxicity
Kebanyakan kerusakan genetic yang
berhubungan dengan paparan stirena disebabkan oleh styrene 7.8 oxide.DNA-adduct
yang utama adalah styrene 7,8 yang
terjadi pada N7, N2 dan O6 posisi dari guanine, akan
tetapi styrene 7,8 oxide adduct dapat
terjadi pada N1, N3 dan N6posisi dari adenine, N3, N4,
dan O2di sitosin dan N3 di timin. N7-adduct terbentuk lebih banyak
tetapi sedikit persisten, dan O6-adduct terbentuk dalam jumlah yang
sedikit tetapi sangat persisten.Selain N7-guanin dan N3-adenin adduct, yang
lainnya merupakan promutagenik, karena dapat mengintervensi pasangan basa dan
menyebabkan miscoding selama replikasi DNA. Sedangkan N7-guanin juga mungkin
bisa sebagai promutagenik karena bisa menyebabkan depurinasi sehingga terjadi
miscoding DNA (Vodicka et al, 2006a).styrene 7,8 oxide tanpa metabolic
aktivasiadalah mutagenic dalam in vitro sistem menyebabkan variasi transisi dan
transversi mutasi (Bastlovà dan podlutsky 1996). Stirena dan styrene 7,8 oxide
dapat menyebabkan sitogenetic efek pada limfosit manusia.
Styrene
7,8 oxide diukur dalam darah para pekerja yang
terpapar stirena didapatkan styrene 7,8
oxide berdasarkan DNA adduct di
limfosit mereka. DNA adductyang
terdeteksi yaitu umumnya O6-guanin, N1-adenin dan N2-guanin.
Adduct pada pekerja menunjukkan metabolit stirena yang reaktif terhadap DNA
mengalir dalam darah (Vodicka et al 2006a). efek sitogenetik pada para pekerja
yaitu umumnya pembukaan rantai DNA dan pelencengan kromosom (Anwar dan Shamy
1995, Bonassi et al 1996, Lazutka et al 1999, review oleh Cohen et al, 2002).
b. Sitotoksisitas
pada mencit
Sitotoksisitas dapat menyebabkan
regenerative hyperplasia,
mengakibatkan mutasi dan tumor.Stirena menyebabkan tumor paru-paru dan
keracunan pulmonary pada mencit tapi tidak terjadi pada tikus (Cruzan et al
1998, 2001).Alveolar dan bronchiolar hyperplasia dari paparan
stirena merupakan pemeran utama tumor paru-paru di mencit.Perbedaan
interspesies dalam toksisitas di paru-paru karena perbedaaan metabolism stirena
menjadi metabolit oksidasi cincin oleh Cyp2f di Clara sel (Cruzan et al. 2002,
2009).
Fungsi Cyp2f dalam toksisitas paru-paru
datang dari penelitian tentang intraperitoneal-injection pada waktu singkat
dengan wild-type dan knock out Cyp2e1 pada mencit dimana
menunjukkan kesamaan pada toksisitas paru-paru (Carlson 2004). Efek sitotoksik
dari stirena dan pembentukan tumor juga terlihat di jaringan pernapasan dengan
Cyp2f isoform yang tinggi dan Cyp2f inhibitor mencegah sitotoksisitas (Cruzan
et al 2002).Styrene 7,8 oxide, 4
vinilfenol dapat dibentuk oleh Cyp2f2. Metabolit membentuk cincin oksidasi
termasuk 4-vinilfenol dimana levelnya pada mencit lebih tinggi daripada pada
tikus (Boogaard et al 2000a).beberapa data menyatakan 4 vinilfenol lebih toksik
daripada styrene 7,8 0xide di paru-paru tikus (Gadberry et al 1996, Carlson
2002)
c.
Immunosuppresion
Mekanisme stirena menyebabkan kanker lymphohematopoietis tidak diketahui.
CYP2E1 yang ada di limfosit (Siest et al 2008) dan hematopoietic stem sel
(Kousalova et al 2004), menyebabkan stirena dapat diubah menjadi styrene 7,8 oxide dalam jaringan target.
Penelitian tentang genotoksisitas dan oksidatif stress pada para pekerja yang
terpapar stirena mengindikasi bahwa stirena menyebabkan DNA dan kromosom rusak
dalam darah peripheral limfosit. Immunosuppression
sudah dijadikan sebagai mekanisme untuk solven penyebab lymphoma (Vineis et al
2007).Paparan stirena dapat menyebabkan penurunan angka aktivasi helper T-cell limfosit, ini
menunjukkan stirena menyebabkan immunosuppression (BirÓ et al. 2002). Veraldi
et al 2006 menyimpulkan bahwa ada fakta-fakta “immediate” untuk immunotoksisiti
dari stirena oksida dan efek immunotoksik ini utamanya adalah immunosuppression.
BIOMARKER
pengukuran paparan stirena pada manusia
dilakukan dengan mengukur unmetabolized
stirena yang terdapat pada darah dan urin (Guillermin dan Berode 1988),
jaringan adipose (Engstöm 1978). Metabolit dari stirena biasa digunakan sebagai
biomarker dari paparan. Temasuk zat intemediet pada fasa 1 dan fasa 2 seperti
glikol stirena dan styrene 7,8 oxide
di darah. Pada urin biomarker yang digunakan yaitu mandelic acid dan phenylglyoxylic
acid (IARC 2002), 4-vinil fenol (Manini et al 2003) dan Phenylhydroxymercapturic acid yang
berasal dari glutathione yang
berkonjugasi dengan stirena oksida (Ghittori et al 1997). Adduct dari stirena
dibentuk melalui reaksi antara styrene 7,8 oxide dengan albumin, hemoglobin dan
DNA juga digunakan sebagai biomarker paparan.
Untuk di darah stirena merupakan biomarker yang umum digunakan.
Biomarker risiko kanker(DNA-adduct dan
Hemoglobin-adduct)
Stirena ini bisa mengakibatkan
genotoxic/karsinogenik.Ada banyak biomarker, untuk menjelaskan mekanisme
genotoxic ini. Diantara biomarker ini kehadiran DNA adduct lebih penting karena
merupakan refleksi paparan individu, kapasitas metabolic dan kapasitas
perbaikan DNA. DNA adduct ini merupakan proses yang kompleks yang dapat memicu
mutagenesis dan karcinogenesis. Stirena yang membentuk adduct belum ditemukan.
Senyawa intermediet stirena oksida sudah ditemukan secara in vitro.
Styrene
7,8 oxide memiliki 2 sisi yang bersifat
elektrofilik dan mampu bereaksi dengan sisi nukleofilik pada DNA. Target utama
dari styrene 7,8 oxide alkilasi pada
DNA adalah residu guanine (Hemminki dan Hesso 1984, Koskinen et al 2000b,
koskinen et al 2000a, latif et al 1988, savela et al 1986). Styrene 7,8 oxide membentuk adduct pada
N7, N2 dan O2 pada posisi guanine, N1, N3 dan N6 pada posisi adenine, N3, N4
dan O2 pada posisi sitisin dan N3 pada posisi tiamin.
Stirena oksida (SO) dapat membentuk
hemoglobin-adduct yang bisa digunakan sebagai biomarker. Hemoglobin yang
berikatan dengan SO ini bisa digunakan sebagai biomarker karena lebih mudah di
akses dibandingkan DNA.Selain itu Hb secara kimia lebih stabil dan lebih tepat
untuk mengukur dosis yang diintegrasikan dengan waktu hidup protein ini yaitu
120 hari (Skipper dan Tannenbaum, 1990). J.P Teixeira et al (2008) sudah
membuktikan stirena oksida adduct dengan N-terminal valin pada human globin (SO-Hb) ini cocok sebagai
biomarker paparan stirena.
Selain pada sel darah merah stirena juga
dapat membentuk adduct pada sel darah putih. N2 dan O6 –guanin DNA adduct pada stirena dalam sel darah
putih berhasil dideteksi melalui metode 32P post-labelling (9-12). Adduct styrene 7,8 oxide ke residu
sistein dalam albumin dan hemoglobin juga bisa digunakan sebgai biomarker
paparan stirena (Brenner et al 1991, Christakopoulos et al. 1993, Fustinoni et
al 1998, IARC 2002, Liu et al. 2001, Yeowell-O’Connell et al. 1996, Yuan et al.
2007).
METODE
SAMPLING dan ANALISA BIOMARKER
a. Sampel
Urin
-
Stirena yang tidak
temetabolisasi
Alat yang digunakan
untuk sampling, transport dan penyimpanan urin menggunakan special syringe.
Jika analisis dilakukan pada hari yang lain urin dapat disimpan pada suhu 4OC.
Kemudian ketika akan digunakan dikocok pada suhu 37OC. Setelah itu dimasukkan
ke dalam solid –phase extraction. Dan kemudian analisisnya digunakan gas
kromatografi dan spektroskaopi massa (Fustinono et al).
-
Metabolit stirena
Urin metabolit diuji
menggunakan kromatografi cair dan spektroskopi massa (marlini et al 2002).
Konsentrasi metabolit dalam sampel urin disajikan sebagai fungsi dari
konsentrasi kreatinin, yang diukur dengan metode Jaffe (WHO, 1996).Nilai dari
MA dan PGA memiliki satuan mg/g kreatinin.
b. Sampel
darah (metode Mira et al. 2001)
Darah diambil dari pembuluh vena.
Kemudian jika ingin dilakukan analisis keesokan harinya maka disimpan di dalam
suhu 4OC. tetapi jika akan langsung digunakan maka diekstraksi
dengan heksana 2x3 ml untuk mencegah penguraian SO (stirena oksida) di dalam
darah. Untuk analisis stirena dalam darah, darah dipanaskan selama 30 menit
pada suhu 50OC. Untuk penentuan stirena glikol bebas kemudian darah
diekstraksi dengan etil asetat.Sebelum diekstraksi fenilpropilen glikol
ditambahkan sebagai internal standar. Sedangkan untuk penentuan konjugat
stirena glikol menggunakan darah yang sama, etil asetat dibuang. Lalu
diinkubasi pada suhu 37OC selama semalam dengan β-glucuronidase dan
sulfatase dari Helix pomatia dalam larutan buffer asetat 0,1 M pH 4,7. Lalu
diekstraksi dengan etil asetat.
Kemudian baik stirena glikol bebas
maupun konjugat stirena glikol diambil ekstraknya lalu di evaporasi hingga
kering. Residunya kemudian ditambahkan PFPA dan 1,5% piridin dalam
diklorometana. Selanjutnya dianalisis dengan gas kromatografi dengan detector
penangkap electron dan kolom kiral.
c. Hemoglobin-adduct
Penentuan SO N-terminal valin adducts
dalam human globin dianalisa dengan GC-MS (gas kromatografi massa spectrometri
) (Pauwels et al 1997). Reaksi ini dibawa oleh pentafluorophenyl isothiocyanate
dan menghasilkan thiohydantoin. Analisis dilakukan dengan GC-MS selective ion
yang akan menyimpan thiohydatoin bersama dengan deuterated internal standard.
Deuterated internal standard ditambahkan ke setiap sampel Hb adalah adduct SO
dengan d8-Val-Leu-Ser. Selama Edman prosedur dihasilkan campuran d7 dan d8
thiohydantoin keduanya dimontor dengan selective ion recording. Kalibrasi garis
dibuat dengan unlabeled Val-Leu-Ser dengan labeled adducte peptide yang sudah
dilabel.
DAFTAR
PUSTAKA
Anwar
WA, Shamy MY. 1995. Chromosomal aberrations and micronuclei in reinforced
plastics workers exposed to styrene. Mutat
Res 327(1-2): 41-47. (Support not reported. Authors affiliated with Ain
Shams University, Egypt; Alexandria University, Egypt.)
Anttinen-Klemetti
T, Vaaranrinta R, Mutanen P, Peltonen K. 2006. Inhalation exposure to
1,3-butadiene and styrene in styrene-butadiene copolymer production. Int J Hyg Environ Health 209(2):
151-8. (Supported by the Finish Work Environment Fund. Authors affiliated with
Finnish Institute of Occupational Health, Finland; National Veterinary and Food
Research Institute, Finland.)
ATSDR.
1992. Toxicological Profile for
Styrene. Agency for Toxic Substances and Disease Registry.
http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp53.pdf.
Bastlová
T, Podlutsky A. 1996. Molecular analysis of styrene oxide-induced hprt mutation
in human T-lymphocytes.Mutagenesis 11(6):
581-591. (Supported by the Swedish Cancer Society, the Swedish Environmental
Protection Board and the Swedish Tobacco Co. Research Fund. Authors affiliated
with the Karolinska Institute, Sweden; Institute of Theoretical and
Experimental Biophysics, Russ
Bonassi
S, Montanaro F, Ceppi M, Abbondandolo A. 1996. Is human exposure to styrene a
cause of cytogenetic damage? A re-analysis of the available evidence.Biomarkers 1: 217-225. (Supported by
the Italian Association for Cancer Research and the EEC. Authors affiliated with
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro and CSTA, Italy.)
Cruzan
G, Cushman JR, Andrews LS, Granville GC, Johnson KA, Hardy CJ, Coombs DW,
Mullins PA, Brown WR. 1998. Chronic toxicity/oncogenicity study of styrene in
CD rats by inhalation exposure for 104 weeks. Toxicol Sci 46(2): 266-281. (Supported by Styrene Information
and Research Center. Authors affiliated with ToxWorks, NJ; Chevron Research and
Technology, CA; ARCO Chemical Company, PA; Shell Canada Ltd., Canada; Dow
Chemical Company, MI; Huntingdon Research Center, UK; Research Pathology
Services, PA.)
Boogaard
PJ, de Kloe KP, Sumner SC, van Elburg PA, Wong BA. 2000a. Disposition of
[Ring-U-14C]styrene in rats and mice exposed by recirculating nose-only
inhalation. Toxicol Sci 58(1):
161-172. (Supported by the Styrene Information and Research Center. Authors
affiliated with Shell International Chemicals, Netherlands; Chemical Industry
Institute of Toxicology, NC.)
Biró A,
Pállinger E, Major J, Jakab MG, Klupp T, Falus A, Tompa A. 2002. Lymphocyte
phenotype analysis and chromosome aberration frequency of workers
occupationally exposed to styrene, benzene, polycyclic aromatic hydrocarbons or
mixed solvents. Immunol Lett 81(2):
133-140. (Supported by the Hungarian Scientific Research Fund and the Fodor
Jozsef National Center for Public Health. Authors affiliated with National
Institute of Chemical Safety, Hungary; Molecular Immunological Research Group
of Hungarian Academy of Sciences, Hungary; Semmelweis University, Hungary.)
Brenner
DD, Jeffrey AM, Latriano L, Wazneh L, Warburton D, Toor M, Pero RW, Andrews LR,
Walles S, Perera FP. 1991. Biomarkers in styrene-exposed boatbuilders.Mutat Res 261(3): 225-236. (Supported
by NIH and NIEHS. Authors affiliated with Columbia University School of Public
Health, NY; Conte Institute for Environmental Health, MA; Columbia Presbyterian
Medical Center, NY; National Institute of Occupational Health, Sweden; New York
University Medical Center, NY.)
Cohen
JT, Carlson G, Charnley G, Coggon D, Delzell E, Graham JD, Greim H, Krewski D,
Medinsky M, Monson R, Paustenbach D, Petersen B, Rappaport S, Rhomberg L, Ryan
PB, Thompson K. 2002. A comprehensive evaluation of the potential health risks
associated with occupational and environmental exposure to styrene. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 5(1-2):
1-263. (Supported by the Styrene Information and Research Center. Authors
affiliated with Harvard School of Public Health, MA; Purdue University, IN;
Health Risk Strategies, Washington, D.C.; University of Southampton, UK;
University of Alabama at Birmingham, AL; GSF-Institute of Toxicology, Germany;
University of Ottawa, Canada; Exponent, CA; Novigen Sciences, Inc., Washington,
D.C.; University of North Carolina, NC; Gradent Corporation, MA; Rollins School
of Public Health of Emory University, GA.)
Cruzan
G, Carlson GP, Johnson KA, Andrews LS, Banton MI, Bevan C, Cushman JR. 2002.
Styrene respiratory tract toxicity and mouse lung tumors are mediated by
CYP2F-generated metabolites. Regul
Toxicol Pharmacol 35(3): 308-319. (Supported by the Styrene Information
and Research Center and SIRC. Authors affiliated with ToxWorks, NJ; Purdue
University, IL; Dow Chemical Company, MI; Rohm & Haas Chemical Company, PA;
Lyondell Chemical Company, TX; BP Amoco Chemical Company, IL; Chevron Research
and Technology Company, CA.)
Christakopoulos
A, Bergmark E, Zorcec V, Norppa H, Mäki-Paakkanen J, Osterman-Golkar S. 1993.
Monitoring occupational exposure to styrene from hemoglobin adducts and
metabolites in blood. Scand J Work
Environ Health 19(4): 255-263. (Supported by the Swedish Work
Environment Fund, Swedish Cancer Society, Ecetoc Task Force on Styrene and
Shell International Research. Authors affiliated with Stockholm University,
Sweden; Institute of Occupational Health, Finland; National Public Health
Institute, Finland; Reserca, Sweden.)
Cruzan
G, Bus J, Banton M, Gingell R, Carlson G. 2009. Mouse specific lung tumors from
CYP2F2-mediated cytotoxic metabolism: an endpoint/toxic response where data
from multiple chemicals converge to support a mode of action. Regul Toxicol Pharmacol 55(2):
205-218.
Cohen
JT, Carlson G, Charnley G, Coggon D, Delzell E, Graham JD. 2002. A
comprehensive evaluation of the potential health risks associated with
occupational and environmental exposure to styrene. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 5(1-2): 1-263.
Carlson
GP. 2002. Effect of the inhibition of the metabolism of 4-vinylphenol on its
hepatotoxicity and pneumotoxicity in rats and mice. Toxicology 179(1-2): 129-136.
Carlson
GP. 2004. Comparison of the susceptibility of wild-type and CYP2E1 knockout
mice to the hepatotoxic and pneumotoxic effects of styrene and styrene oxide. Toxicol Lett 150(3): 335-339
Checkoway
H, Echeverria D, Moon J-D, Heyer N, and Costa LG. 1994. Platelet monoamine oxidase
B
activity
in workers exposed to styrene. Int. Arch. Occup. Health. 66:359-362.
Eriksson
K, Wiklund L. 2004. Dermal exposure to styrene in the fibreglass reinforced
plastics industry. Ann Occup Hyg 48(3):
203-208. (Supported by the EU, the National Institute for Working Life, Sweden,
and the University Hospital of Northern Sweden. Authors affiliated with
University Hospital of Northern Sweden, Sweden; National Institute for Working
Life, Sweden; Alcontrol Laboratories, Sweden.)
Engström
J. 1978. Styrene in subcutaneous adipose tissue after experimental and
industrial exposure.Scand J Work
Environ Health 4(Suppl 2): 119-120. (Support
not
reported. Authors affiliated with National Board of Occupational Safety and
Health, Sweden.)
Fustinoni
S, Colosio C, Colombi A, Lastrucci L, Yeowell-O'Connell K, Rappaport SM. 1998.
Albumin and hemoglobin adducts as biomarkers of exposure to styrene in
fiberglass-reinforced-plastics workers. Int
Arch Occup Environ Health 71(1): 35-41. (Support not reported. Authors affiliated
with Istituti Clinici di Perfezionamento, Italy; Universita degli Studi di
Milano, Italy; Medicina del Lavoro di Pietrasanta, Italy; University of North
Carolina, NC.)
Fishbein
L. 1992. Exposure from occupational versus other sources.Scand J Work Environ Health 18(Suppl
1): 5-16. (Support not reported. Authors affiliated with Risk Science
Institute, Washington, D.C; U.S. FDA.)
Green
T, Toghill A, Foster JR. 2001a. The role of cytochromes P-450 in styrene
induced pulmonary toxicity and carcinogenicity. Toxicology 169(2): 107-17. (Supported by the Styrene Steering
Committee and the Styrene Information and Research Center. Authors affiliated
with Syngenta Central Toxicology Laboratory, UK.)
Gadberry
MG, DeNicola DB, Carlson GP. 1996. Pneumotoxicity and hepatotoxicity of styrene
and styrene oxide. J Toxicol Environ
Health 48(3): 273-294. (Supported by Purdue University, the AFPE, NIH
and the Styrene Information and Research Center. Authors affiliated with Purdue
University, IN.)
Guillemin
MP, Berode M. 1988. Biological monitoring of styrene: a review. Am Ind Hyg Assoc J 49(10): 497-505.
(Support not reported. Authors affiliated with Institute of Occupational Health
and Hygiene, Switzerland.)
Hemminki
K, Hesso A. 1984. Reaction products of styrene oxide with guanosine in aqueous
media.Carcinogenesis 5(5):
601-607. (Support not reported. Authors affiliated with Institute of
Occupational Health, Finland.)
Hemminki
K, Koskinen M, Rajaniemi H, Zhao CY. 2000. DNA adducts, mutations, and cancer
2000. Regul Toxicol Pharmacol 32(3):
264-275. (Support not reported. Authors affiliated with Karolinska Institute,
Sweden.)
Harvilchuck
JA, Carlson GP. 2006. Comparison of styrene and its metabolites styrene oxide
and 4-vinylphenol on cytotoxicity and glutathione depletion in Clara cells of
mice and rats. Toxicology 227(1-2):
165-72. (Supported by the Styrene Information and Research Center. Authors
affiliated with Purdue University, IN.)
Hynes
DE, DeNicola DB, Carlson GP. 1999. Metabolism of styrene by mouse and rat
isolated lung cells. Toxicol Sci 51(2):
195-201. (Supported by NIH and the Styrene Information and Research Center.
Authors affiliated with Purdue University, IN.)
Howard
PH. 1989. Styrene.In Handbook of
Environmental Fate and Exposure Data for Organic Chemicals, vol 1.Large
Production and Priority Pollutants.Lewis Publishers. p. 490-498. (Support not
reported. Author affiliations not indicated.)
IARC.1994a.
Styrene.IARC Monographs on the
Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, Vol. 60. Lyon, France:
International Agency for Research on Cancer
IARC.
2002. Some Traditional Herbal
Medicines, Some Mycotoxins, Naphthalene and Styrene. IARC Monographs on
the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, Vol. 82. Lyon, France:
International Agency for Research on Cancer.
J.P
Teixeira et al. Styrene-oxide N-terminal valine hemoglobin adductsas biomarkers
of occupational exposure to styrene. Int. J. Hyg. Environ. Health 211 (2008)
59–62.
Korn M,
Wodarz R, Drysch K, Schoknecht W, Schmahl FW. 1985. Stereometabolism of styrene
in man: gas chromatographic determination of phenylethyleneglycol enantiomers
and phenylethanol isomers in the urine of occupationally-exposed persons. Arch Toxicol 58(2): 110-114. (Support
not reported. Authors affiliated with Institut fur Arbeits-und Sozialmedizin
der Universitat Tubigen, Germany.)
Kousalova
L, Anzenbacherova E, Baranova J, Anzenbacher P, Skoumalova I, Vondrakova J.
2004. Presence of cytochrome P450 enzymes in human CD34+ haematopoietic
progenitor cells.Gen Physiol Biophys 23(2):
251-257.
Koskinen
M, Vodicka P, Hemminki K. 2000a. Adenine N3 is a main alkylation site of
styrene oxide in double-stranded DNA. Chem
Biol Interact 124(1): 13-27. (Supported by the Swedish Work Environment
Fund and GACR. Authors affiliated with Karolinska Institute, Sweden; Czech
Academy of Science, Czech Republic.)
Koskinen
M, Calebiro D, Hemminki K. 2000b. Styrene oxide-induced 2'-deoxycytidine
adducts: implications for the mutagenicity of styrene oxide. Chem Biol Interact 126(3): 201-213.
(Supported by Swedish Council for Work Life Research. Authors affiliated with
Karolinska Institute, Sweden.)
Lazutka
JR, Lekevicius R, Dedonytë V, Maciuleviciutë-Gervers L, Mierauskienë J,
Rudaitienë S, Slapšytë G. 1999. Chromosomal aberrations and sister-chromatid
exchanges in Lithuanian populations: effects of occupational and environmental
exposures. Mutat Res 445(2):
225-239.
Liu SF,
Fang QM, Jin ZL, Rappaport MS. 2001. Investigation of protein-styrene oxide
adducts as a molecular biomarker of human exposed to styrene. J Environ Sci (China) 13(4): 391-7.
(Supported by the National Natural Science Foundation of China. Authors
affiliated with Chinese Academy of Sciences, China; University of North
Carolina, NC.)
Latif F,
Moschel RC, Hemminki K, Dipple A. 1988. Styrene oxide as a stereochemical probe
for the mechanism of aralkylation at different sites on guanosine.Chem Res Toxicol 1(6): 364-369.
(Supported by NCI, DHHS, and the International Union Against Cancer. Authors
affiliated with NCI- Frederick Cancer Research Facility, MD.)
Lee CW,
Dai YT, Chien CH, Hsu DJ. 2006. Characteristics and health impacts of volatile
organic compounds in photocopy centers. Environ
Res 100(2): 139-49. (Supported by the National Science Council of the
Republic of China. Authors affiliated with National Kaohsiung First University
of Science and Technology, Taiwan; Chung Hwa College of Medical Technology,
Taiwan; Kaoshan Industrial Safety and Health, Inc., Taiwan; Chang Jung
Christian University, Taiwan.)
Lickly
TD, Breder CV, Rainey ML. 1995b. A model for estimating the daily dietary
intake of a substance from food-contact articles: styrene from polystyrene
food-contact polymers. Regul Toxicol
Pharmacol 21(3): 406-17. (Support not reported. Authors affiliated with
Dow Chemical Company, MI; Keller and Heckman, Washington, D.C.; Society of the
Plastics Industry, Inc., MI; Dow Plastics, MI.)
Luderer
U, Collins TF, Daston GP, Fischer LJ, Gray RH, Mirer FE, Olshan AF, Setzer RW,
Treinen KA, Vermeulen R. 2005. NTP-CERHR Expert Panel Report on the
Reproductive and Developmental Toxicity of Styrene. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 77(2): 110-93. (Support
not reported. Authors affiliated with University of California, CA; U.S. FDA;
Proctor & Gamble Co., OH; Michigan State University, MI; Johns Hopkins
University, MD; United Auto Workers, MI; University of North Carolina, NC;
Schering-Plough Research Institute, NJ; NCI.)
Manini
P, Andreoli R, Poli D, De Palma G, Mutti A, Niessen WM. 2002b. Liquid
chromatography/electrospray tandem mass spectrometry characterization of
styrene metabolism in man and in rat.Rapid
Commun Mass Spectrom 16(24): 2239-2248. (Supported by the European
Community and Azienda Ospedaliera di Parma. Authors affiliated with Universita
delgi Studi di Parma, Italy; Hyphen MassSpec Consultancy, Netherlands.)
Manini
P, Buzio L, Andreoli R, Goldoni M, Bergamaschi E, Jakubowski M, Vodicka P,
Hirvonen A, Mutti A. 2003. Assessment of biotransformation of the arene moiety
of styrene in volunteers and occupationally exposed workers.Toxicol Appl Pharmacol 189(3):
160-169. (Supported by the European Community, Italian Ministry of Health and
the Instituto Superiore per la Prevenzione e la Sicurezza del Lavoro. Authors
affiliated with University of Parma, Italy; Nofer Institute of Occupational
Medicine, Poland; Czech Academy of Sciences, Czech Republic; Finnish Institute
of Occupational Health.)
Manini
P, Andreoli R, Poli D, De Palma G, Mutti A, Niessen WM. 2002. Liquid
chromatography/electrospray tandem mass spectrometry characterization of
styrene metabolism in man and in rat.Rapid
Commun Mass Spectrom 16(24): 2239-2248
Maestri
L, Imbriani M, Ghittori S, Capodaglio E, Gobba F, Cavalleri A. 1997. Excretion
of N-acetyl-S-(1-phenyl-2-hydroxyethyl)-cysteine
and N-acetyl-S-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-cysteine
in workers exposed to styrene. Sci
Total Environ 199(1-2): 13-22. (Support not reported. Authors affiliated
with Fondazione Salvatore Maugeri, Italy; Universita di Pavita, Italy;
Universita di Modena, Italy.)
Mira et
al. stereochemical metabolism of styrene in volunteers. Int. Arch. Occup
Environ Health (2001) 74:359-365
Mutti
A. 1993. Mechanisms and biomarkers of solvent-induced behavioral and
neuroendocrine effects. In: Use of Biomarkers in Assessing Health and
Environmental Impacts of Chemical Pollutants. Travis CC, ed.,New York: Plenum
Press. pp 183-199.
Nylander-French
LA, Kupper LL, Rappaport SM. 1999. An investigation of factors contributing to
styrene and styrene-7,8-oxide exposures in the reinforced-plastics industry. Ann Occup Hyg 43(2): 99-105.
(Supported by the Finnish Work Environment Fund, NIEHS and NCI. Authors
affiliated with University of North Carolina, NC.)
NIOSH.
2008. International Chemical Safety
Cards: Polystyrene. National Institute for Occupational Safety and
Health.Updated on 11/25/03.http://www.cdc.gov/niosh/ipcsneng/neng1043.html.
NTP.
2004. Report on Carcinogens 11th
ed., Research Triangle Park, NC: National Toxicology Program. p. III-278.
NSC.
2004. Styrene Chemical Backgrounder.
National Safety Council.http://www.nsc.org/library/chemical/styrene.htm.
Rappaport
SM, Yeowell-O'Connell K, Bodell W, Yager JW, Symanski E. 1996. An investigation
of multiple biomarkers among workers exposed to styrene and styrene-7,8-oxide. Cancer Res 56(23): 5410-5416.
(Supported by NIOSH. Authors affiliated with University of North Carolina, NC;
University of Californa, CA; Electric Power Research Institute, CA.)
S.
Fustinoni, R. Giampiccolo, S. Pulvirenti, M. Buratti, A. Colombi, J.Chromatogr.
B 723 (1999) 105.
Skipper,
P.L., Tannenbaum, S.R., 1990. Protein adducts in the molecular dosimetry of
chemical carcinogens. Carcinogenesis 11, 507–518
SPA.
2008. Styrene Monomer: Environmental,
Health, Safety, Transport and Storage Guidelines. Brussels, Belgium:
Styrene Producers Association. 67 pp.
http://www.styrenemonomer.org/environment-health-safety-guidelines.pdf.(Supported
by member companies of CEFIC. Authors affiliated with the European Chemical
Industry Council.)
Sumner
SJ, Fennell TR. 1994. Review of the metabolic fate of styrene. Crit Rev Toxicol 24(S1): S11-33.
(Support not reported. Authors affiliated with the Chemical Industry Institute
of Toxicology, NC.)
Sorsa
M, Anttila A, Jarventaus H, Kubiak R, Norppa H, Nylander L, Pekari K, Pfaffli
P, Vainio H. 1991. Styrene revisited--exposure assessment and risk estimation
in reinforced plastics industry. Prog
Clin Biol Res 372: 187-95. (Supported by the Finnish Work Environment
Fund and by the CEC/DGXII/Health effects of pollutants. Authors affiliated with
Institute of Occupational Health, Finland.)
Spencer
HC, Irish DD, Adams EM, Rowe VK. 1942. The response of laboratory animals to
monomeric styrene. J Indust Hyg
Toxicol 24(10): 295-301. (Supported not reported. Authors affiliated
with Dow Chemical Company, MI.)
Sliwinska-Kowalska
M, Prasher D, Rodrigues CA, Zamyslowska-Szmytke E, Campo P, Henderson D, Lund
SP, Johnson AC, Schaper M, Odkvist L, Starck J, Toppila E, Schneider E, Moller
C, Fuente A, Gopal KV. 2007. Ototoxicity of organic solvents - from scientific
evidence to health policy. Int J Occup
Med Environ Health 20(2): 215-22. (Supported by the 6th European
Framework Programme and the Marie Curie Host Fellowship for the Transfer of
Knowledge "NoiseHear" Project. Authors affiliated with Nofer
Institute of Occupational Medicine, Poland; University College, UK; Institut
National de Recherche et de Sécurité, France; SUNY at Buffalo, NY; National
Research Centre for the Working Environment, Denmark; Karolinska Institutet,
Sweden; Institut für Arbeitsphysiologie an der Universität, Germany; University
Hospital, Sweden; Finnish Institute of Occupational Health, Finland; European
Agency for Safety and Health at Work, Spain; Sahlgrenska University Hospital,
Sweden; University of Hong Kong, China; University of North Texas, TX.)
Savela
K, Hesso A, Hemminki K. 1986. Characterization of reaction products between
styrene oxide and deoxynucleosides and DNA.Chem Biol Interact 60(3): 235-246. (Supported by the Swedish
Work Environment Fund. Authors affiliated with Institute of Occupational
Health, Finland.)
Siest
G, Jeannesson E, Marteau JB, Samara A, Marie B, Pfister M, Visvikis-Siest S.
2008. Transcription factor and drug-metabolizing enzyme gene expression in
lymphocytes from healthy human subjects.Drug
Metab Dispos 36(1): 182-189.
Tang W,
Hemm I, Eisenbrand G. 2000. Estimation of human exposure to styrene and
ethylbenzene.Toxicology 144(1-3):
39-50. (Support not reported. Authors affiliated with University of
Kaiserslautern, Germany.)
Uhde E,
Salthammer T. 2007. Impact of reaction products from building materials and
furnishing on indoor air quality - A review of recent advances in indoor
chemistry.Atmos Environ 41:
3111-3128. (Support not reported. Authors affiliated with Fraunhofer
Wilhelm-Klauditz-Institute, Germany; University of Applied Sciences, Germany.)
Vodicka
P, Koskinen M, Naccarati A, Oesch-Bartlomowicz B, Vodickova L, Hemminki K,
Oesch F. 2006a. Styrene metabolism, genotoxicity, and potential
carcinogenicity.Drug Metab Rev 38(4):
805-853.
Vodicka
PE, Linhart I, Novak J, Koskinen M, Vodickova L, Hemminki K. 2006b. 7-
Alkylguanine adduct levels in urine, lungs and liver of mice exposed to styrene
by inhalation. Toxicol Appl Pharmacol 210(1-2):
1-8.
Vineis
P, Miligi L, Costantini AS. 2007. Exposure to solvents and risk of non-Hodgkin
lymphoma: clues on putative mechanisms. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 16(3): 381-384.
Wolf
MA, Rowe VK, McCollister DD, Hollingsworth RL, Oyen F. 1956. Toxicological
studies of certain alkylated benzenes and benzene: experiments on laboratory
animals. AMA Arch Ind Health 14:
387-398. (Support not reported. Authors affiliated with Dow Chemical Company.)
Yuan W,
Chung J, Gee S, Hammock BD, Zheng J. 2007. Development of polyclonal antibodies
for the detection of styrene oxide modified proteins. Chem Res Toxicol 20(2): 316-21. (Supported by NIH and NIEHS.
Authors affiliated with Northwestern University, MA; University of California
Davis, CA; University of Washington, WA.)
Yeowell-O'Connell
K, Jin Z, Rappaport SM. 1996. Determination of albumin and hemoglobin adducts
in workers exposed to styrene and styrene oxide. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5(3): 205-215. (Support not
reported. Authors affiliated with University of North Carolina, NC.)
Tidak ada komentar:
Posting Komentar